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举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 结果奇异的新型抗生素－肠杆菌素-抗生素偶联体2014/8/25 来历：biodiscover 浏览数：

抗生素抗药性是今世医学一个日趋严重的现象，已成为21世纪超等主要的公共健康议题之一，特殊是由于它触及到有关引发人类疾病的病原微生物。在最简单的环境下，抗药性的有机体可能取得第一线抗生素的反抗力，从而需要利用二线药物。凡是，选用第一线药物是按照平安性、易获得和本钱等的考量;二线药物则凡是是广效的、具有不受接待的副感化，和比力昂贵，或是形式迫切，局部没有用果。某些多重耐药性(MDR )病原体，接踵取得第2、乃至第三线抗生素的抗药性，典型的环境像是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的院内传染。某些病原体如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)还具有高程度的内涵抗药性。

可是，据美国化学会《化学与工程新闻》(C EN)周刊网站2014年6月27日报导，美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)化学系的郑起飞(Tengfei Zheng音译)博士在导师伊丽莎白·诺兰(Elizabeth M. Nolan ，见图1)的指点下，他们将一种用在富集金属离子的自然产品肠杆菌素(enterobactin，见图2中红色部门)与一种β-内酰胺抗生素——氨苄青霉素(ampicillin, 见图2中蓝色部门)毗连在一路，构成了一种新型抗生素，可以直接进入细胞内，更有用地杀死年夜肠杆菌。相干研究成果已在2014年6月13日在JACS网站颁发。

铁载体——输送抗生素的潜伏东西

化学家尽力开辟应对革兰氏阴性细菌，如年夜肠杆菌(Escherichia coli)类的抗生素药物，由于在某种水平上,此类微生物细胞壁的特点与阳性菌种分歧，有一层外层膜(outer membrane)，是在肽聚糖层以外的膜，内含有脂多糖、核糖、O抗原等，此膜能转移药物份子。为了使杀灭微生物的药物在穿越细菌细胞樊篱方面往来来往自若，研究者持久以来一向对细菌发生的可以或许承载药物份子，并可以穿细致菌细胞防御的物资倍加存眷，铁载体(siderophores)就是此中一种颇受存眷的对象。

铁是年夜大都生物发展所必须的元素，在生命勾当中据有极为主要的地位。虽然天然界中铁元素含量丰硕，可是年夜大都好氧生物包罗微生物都面对着铁缺少的问题。微生物需要铁元素合成细胞色素和酶类，而地球又是一个富氧的情况，天然界中的铁以氧化物情势存在，可以说极不成溶(extreme insolubility)。就是亚铁盐中的二价铁离子(Fe2 )由于不变性不如三价铁离子(Fe3 ),也轻易被空气中的氧气氧化为Fe3 ，而是Fe3 和其衍生物大都消融性较低，不容易被微生物或植物接收操纵。铁载体便可以解决这个问题。

铁载体是一种在低铁前提下，微生物或植物合成并排泄的一类对三价铁离子(Fe3 )具有超强络协力的小份子量的有机化合物，专门将不容易被植物、微生物接收操纵的铁元素转化为铁—铁载体复合物供植物和微生物摄取，便利操纵。铁载体首要存在在微生物(细菌、真菌)当中，另外禾本科植物，如年夜麦、小麦等，也能够合成铁载体。固然都称其为铁载体(siderophores)，可是分歧微生物中的铁载体布局分歧。铁载体包罗氧肟酸盐型(hydroxamates)、儿茶酚盐型(phenolatescatecholates)和羧酸盐型(carboxylates)等。真菌常常合成氧肟酸盐型铁载体，如铁色素(ferrichrome)。年夜肠杆菌(Escherichia coli)则合成肠杆菌素(enterobactin)，是儿茶酚盐型铁载体的一种。

铁载体份子量在500～1500 Da之间，多为八面体构型，首要为异羟肟酸或邻苯二酚衍生物。凡是环境下，三个铁载体环绕一个铁离子构成一个经由过程配位价毗连的八面体复合物，即铁—铁载体复合物。按照铁载体螯合基团的化学性质可将其分为4种类型，即异羟肟酸型、邻苯二酚型、羧酸盐型和夹杂型(详见：崔艳华，董爱军，曲晓军. 微生物铁载体运输系统.生命的化学，2008，28(6)：786-790. )。 经由过程这类复合物类型，铁载体可将铁离子带回到细胞当中。虽然很多研究人员试牟利用铁载体来携带其它物资进入细菌细胞,可是其成果其实不抱负。

铁载体复合物经由过程与细胞膜上的铁载体受体卵白连系进入细胞。当有少许铁元素存在在培育基中时，微生物可以或许排泄铁载体。一旦铁—铁载体接触到细胞膜上的铁载体受体卵白，或铁原子直接释放到细胞质中，或全部的铁—铁载体复合物经由过程ABC转运(ATP连系性盒式转运卵白系统)进入细胞。在年夜肠杆菌中，铁载体受体在细胞壁膜的外膜上，当铁达到周质空间后在转运卵白的帮忙下进入细胞质。铁进入细胞质后被还原为二价铁(Fe2 , ferrous form)，因为铁载体对三价铁的亲和力高在二价铁，所以Fe2 易在从铁载体上解离。

“革新”后的抗生素，特异性更强

2012年，诺兰和她的团队研究成果注解，他们可以操纵肠杆菌素(enterobactin)将无毒份子承载输送到细胞内(见图3)。他们认为他们的成功是若何在铁载体上加载附加物：在不会侵扰肠杆菌素与铁的连系能力，或其与其方针受体的连系能力的位置，添加了一种链接剂份子。

他们在论文中介绍了单功能化的肠杆菌素包罗l-异构体和d-异构体骨架的设计与合成。在此骨架中肠杆菌素含有苯酚基团(catecholate moiety)，并且在C5的位置有烯烃、醛或羧酸。这些份子都是10种肠杆菌素-载体偶联物(enterobactin–cargo conjugates)家族的首要前体，如许的设计是为了研究革兰氏阴性三价铁肠杆菌素(Gram-negative ferric enterobactin)接收水平，和处置器辨认、传输和操纵衍生的肠杆菌素骨架的水平。

利用肠杆菌素不足的年夜肠杆菌E. coli ATCC 33475所进行的一系列发展恢复查验成果显示，有相对较小的承载6种基在l-Ent的偶联物，在铁有限的前提下，晋升了年夜肠杆菌的增加;可是有4种具有相对较年夜承载物的偶联体，对年夜肠杆菌发展恢复的影响微不足道。对肠杆菌素受体缺少的年夜肠杆菌菌株(E. coli H1187)或是肠杆菌素酯酶缺少的年夜肠杆菌衍生物(E. coli K-12 JW0576)而言，还没有看到年夜肠杆菌发展恢复迹象。当利用肠杆菌素d-异构体时也会呈现近似环境。

这些成果注解,年夜肠杆菌对铁-肠杆菌素的运输机辨认和递送选择，与润色过的骨架布局中的承载物R(cargo)有关。对肠杆菌素载体偶联物的摄取和操纵和8种偶联物在铁受限前提下不雅察其发展增进结果，绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa PAO1 K648)与年夜肠杆菌比拟较，显得加倍紊乱。肠杆菌素可被用在传递份子的载体，经由过程运输机输送到年夜肠杆菌( E. coli )和绿脓杆菌(P. aeruginosa)的细胞质，因此为降服革兰氏阴性外膜通透性樊篱供给一种手段。

可是2年以后，诺兰和她指点的研究生郑起飞合成了对肠杆菌素润色的新布局，在其上毗连了2种分歧的β-内酰胺抗生素(β-lactam antibiotics )：氨苄西林(ampicillin )和阿莫西林(amoxicillin )。然后他们不雅察新抗生素在各类低铁前提下对年夜肠杆菌菌株的灭杀活性。

对抗生素-铁载体偶联物(antibiotic-siderophore conjugates)来讲，与未链接抗生素药物的布局比拟较，所有的菌株都更轻易遭到影响。例如,对尿路传染菌株CFT073,新化合物(抗生素-铁载体偶联物)比未链接抗生素的偶联物杀菌结果强1000倍(见图4)。郑起飞和诺兰的进一步尝试研究成果显示，FepA是介入肠铁素 Fe(Ⅲ)共同物运转和利用的5个基因产品(fepA、fepB、fesB、tonB 和 exbB)中的一个,它是细菌外膜中的一种传输铁载体(sidero���������HTHphores)的卵白质，对毗连的抗生素活性是相当主要的。

美国圣母年夜学(University of Notre Dame)的马文·米勒(Marvin J. Miller )说，并不是只有MIT的科学家存眷铁载体的研究，其他小组也将本身的留意力聚焦在此，存眷铁载体与铁的慎密连系,但MIT科学家的研究注解，肠杆菌素的润色并没有使铁载体和其受体之间的份子辨认遭到影响，这是尤其主要的。

诺兰和郑起飞还发现,这些偶联体其实不具有广谱杀菌的强力活性。例如,在年夜肠杆菌CFT073(E. coli CFT073)和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(gram-positive Staphylococcus aureus)的夹杂培育液中,采取低浓度(1μM)的抗生素-肠杆菌素偶联物进行处置以后，金黄色葡萄球菌菌落还可以幸存，而年夜肠杆菌菌落就没有那末荣幸。

诺兰认为，这一种特异的殛毙性对临床大夫来讲，终究多是一种有效的东西。由于假如传染缘由已知,大夫即可以选择一种可以或许杀死致病菌的抗生素,同时保存有益菌株不受影响、茁壮成长。马文·米勒(Marvin J. Miller )也弥补说：这类新型抗生素选择灭杀细菌的潜力简直“使人兴奋,”“这类方式有助在我们在永无尽头的微生物战争中连结领先一步的优势。”更多信息请阅读原文。

编纂：雨忱